Grave infiammazione nel nuovo

BMC Medicine volume 20, numero articolo: 235 (2022) Citare questo articolo

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La sepsi neonatale può indurre un deterioramento cognitivo a lungo termine nell’adolescenza o nell’età adulta, ma il meccanismo molecolare sottostante non è completamente compreso. L'espressione del co-trasportatore K+-Cl– 2 (KCC2) gioca un ruolo fondamentale nello spostamento GABAergico dalla depolarizzazione all'iperpolarizzazione durante il primo sviluppo postnatale. In questo studio, abbiamo mirato a determinare se il deterioramento cognitivo indotto da infiammazione grave neonatale fosse associato all'espressione di KCC2 durante lo sviluppo iniziale.

L'infiammazione grave neonatale è stata stabilita mediante iniezione intraperitoneale di lipopolisaccaride ad alte dosi (LPS, 1 mg kg-1) nei ratti del giorno 3 postnatale (P3). Il compito del labirinto acquatico di Morris e il test di condizionamento alla paura sono stati utilizzati per studiare le funzioni cognitive a lungo termine. ELISA, RT-PCR e Western blotting sono stati utilizzati per esaminare i livelli di espressione delle citochine proinfiammatorie e del KCC2. Per determinare lo spostamento GABAergico sono state utilizzate registrazioni di patch-clamp perforate.

Una grave infiammazione neonatale ha portato a un deterioramento cognitivo a lungo termine nei ratti. Nel frattempo, nell’ippocampo è stato riscontrato un aumento sostenuto dei livelli di interleuchina-1 beta (IL-1β) fino a P30 dopo l’iniezione di LPS. Un'espressione elevata di KCC2 e del potenziale di inversione del GABA iperpolarizzato (EGABA) è stata osservata nei neuroni piramidali dell'ippocampo CA1 dei ratti P7-P10 e P14-P16 dopo l'iniezione di LPS. Il knockdown specifico dell'espressione dell'mRNA di IL-1β ha salvato l'elevata espressione di KCC2 e dell'EGABA iperpolarizzato su P7-P10 e P14-P16. Di conseguenza, l'abbattimento specifico dell'espressione di IL-1β o KCC2 ha migliorato il deterioramento cognitivo indotto dalla grave infiammazione neonatale.

Un aumento prolungato di IL-1β nell'ippocampo può indurre un deterioramento cognitivo mediante la sovraregolazione di KCC2 durante lo sviluppo iniziale.

Rapporti di peer review

La sepsi è una sindrome pericolosa per la vita derivante da una risposta disregolata dell’ospite alle infezioni [1], in particolare nei neonati. La sepsi neonatale è solitamente causata dall’invasione batterica nel flusso sanguigno entro il primo mese di vita [2], che è una delle principali cause di mortalità nelle unità di terapia intensiva neonatale [3, 4]. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che la sepsi neonatale causi un milione di morti all’anno in tutto il mondo e il 42% di questi decessi si verifica nella prima settimana dopo la nascita [5]. Negli ultimi anni, il tasso di sopravvivenza della sepsi neonatale è notevolmente migliorato grazie ai progressi della medicina. Sfortunatamente, i sopravvissuti alla sepsi neonatale hanno un rischio maggiore di disturbi cognitivi a lungo termine [6,7,8]. Tuttavia, il meccanismo molecolare attraverso il quale la sepsi neonatale induce un deterioramento cognitivo a lungo termine rimane poco chiaro.

Durante la sepsi, i livelli di espressione delle citochine proinfiammatorie, come TNF, IL-6 e IL-1β, sono aumentati nel sistema nervoso centrale (SNC), che si ritiene svolga un ruolo chiave nel deterioramento cognitivo a lungo termine dopo la sepsi. 9, 10]. L'iniezione sistemica di lipopolisaccaride (LPS), un'endotossina batterica, è comunemente utilizzata per indurre l'infiammazione negli animali neonati per riprodurre le molteplici complicazioni, come il deterioramento cognitivo, che si osservano anche nei neonati umani dopo la sepsi [11,12,13, 14]. L’iniezione di LPS può indurre un aumento delle citochine proinfiammatorie, tra cui TNF, IL-6 e IL-1β [15]. In particolare, IL-1β svolge un ruolo fondamentale nella neuroinfiammazione sostenuta dopo la sepsi ed è strettamente implicato nell’elaborazione della memoria e nel potenziamento a lungo termine, nonché nel deterioramento cognitivo indotto dalla sepsi neonatale [10, 16, 17]. Tuttavia, rimane poco chiaro il modo in cui IL-1β media il deterioramento cognitivo indotto dalla sepsi neonatale, in particolare durante il periodo di sviluppo del sistema nervoso centrale.

L’acido γ-amminobutirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale. È interessante notare che il GABA media gli effetti depolarizzanti nello stadio di sviluppo iniziale di varie parti del sistema nervoso centrale dei vertebrati a causa di un’elevata concentrazione intracellulare di cloruro mantenuta da un importatore, il co-trasportatore Na+-K+-2Cl- 1 (NKCC1) [18]. Le azioni depolarizzanti del GABA svolgono un ruolo importante coinvolgendo la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, la migrazione, la differenziazione e il cablaggio precoce della rete [18]. Negli ultimi anni, prove emergenti hanno approfondito il ruolo della depolarizzazione della segnalazione GABA in vivo [18, 19], che potrebbe dipendere dalla regione. Ad esempio, gli effetti depolarizzanti della trasmissione GABAergica mediano la modulazione eccitatoria nell'ippocampo del topo [19], mentre provoca effetti inibitori [18,19,20] nella neocorteccia del topo durante il primo sviluppo postnatale. Durante lo sviluppo postnatale, uno spostamento dagli effetti depolarizzanti a quelli iperpolarizzanti dell'attivazione GABAergica è stato indotto da una maggiore estrusione di cloruro mediata dalla sovraregolazione del co-trasportatore K+-Cl- 2 (KCC2) [21,22,23,24]. Questo spostamento GABAergico dello sviluppo può servire come indicatore dello stadio di maturazione di popolazioni neuronali distinte [25] ed è associato allo sviluppo sinaptico e alla plasticità neuronale [26]. Oltre a stabilire la polarità della funzione GABAergica durante la maturazione neuronale, KCC2 ha profonde funzioni indipendenti dal trasporto ionico, come la modulazione dell'apoptosi dello sviluppo e le attività precoci della rete, ed è implicato in diverse malattie [18, 27,28,29].