Una pianta

Natura volume 612, pagine 546–554 (2022)Citare questo articolo

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L'anabolismo intracellulare insufficiente è un fattore cruciale coinvolto in molti processi patologici nel corpo1,2. L'anabolismo delle sostanze intracellulari richiede il consumo di sufficiente energia intracellulare e la produzione di equivalenti riducenti. L'ATP funge da "valuta energetica" per i processi biologici nelle cellule3,4 e la forma ridotta di NADPH è un donatore di elettroni chiave che fornisce potere riducente per l'anabolismo5. In condizioni patologiche, è difficile correggere l'anabolismo compromesso e aumentare i livelli insufficienti di ATP e NADPH a concentrazioni ottimali1,4,6,7,8. Qui sviluppiamo un sistema fotosintetico di derivazione vegetale di dimensioni nanometriche indipendente e controllabile basato su unità nanotilacoidi (NTU). Per consentire applicazioni tra specie diverse, utilizziamo una specifica membrana cellulare matura (la membrana dei condrociti (CM)) per l'incapsulamento mimetico. Come prova del concetto, dimostriamo che questi CM-NTU entrano nei condrociti attraverso la fusione della membrana, evitano la degradazione dei lisosomi e raggiungono una rapida penetrazione. Inoltre, le CM-NTU aumentano i livelli intracellulari di ATP e NADPH in situ in seguito all'esposizione alla luce e migliorano l'anabolismo nei condrociti degenerati. Possono anche correggere a livello sistemico lo squilibrio energetico e ripristinare il metabolismo cellulare per migliorare l’omeostasi della cartilagine e proteggere dalla progressione patologica dell’osteoartrosi. La nostra strategia terapeutica per le malattie degenerative si basa su un sistema fotosintetico naturale in grado di aumentare in modo controllabile l’anabolismo cellulare fornendo in modo indipendente energia chiave e trasportatori metabolici. Questo studio fornisce inoltre una migliore comprensione della preparazione e dell’applicazione di bioorganismi e biomateriali compositi per il trattamento delle malattie.

L'energia intracellulare e gli equivalenti riducenti sono carenti in condizioni patologiche1,2. Il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) è il principale processo metabolico energetico per la generazione di ATP nella maggior parte delle cellule dei mammiferi3,4. Pertanto, gli interventi mirati al ciclo TCA promettono di correggere l’offerta disregolata di ATP in condizioni patologiche. Tuttavia, il ciclo del TCA coinvolge varie reti metaboliche e la fornitura di un fattore specifico che ne modifica il percorso intrinseco può persino causare la morte cellulare6. Inoltre, la fornitura diretta di ATP esogeno ha scarsi effetti sul metabolismo cellulare7. La forma ridotta del NADPH può fornire potere riducente per le reazioni di sintesi e l'equilibrio redox5. I livelli cellulari di NADPH sono regolati attraverso la produzione e l'utilizzo di diverse vie metaboliche (ovvero la via del pentoso fosfato, l'ossidazione degli acidi grassi e il metabolismo della glutammina) e interventi diretti che mirano a queste vie possono portare a uno squilibrio metabolico cellulare1,4. Inoltre, il NADPH è costoso e un apporto incontrollato di NADPH può causare la produzione di superossido citotossico, che a sua volta può provocare stress ossidativo. Queste proprietà limitano l'applicazione clinica del NADPH8. Pertanto, è importante costruire un sistema di autoapprovvigionamento di ATP e NADPH controllabile e indipendente per migliorare l'anabolismo cellulare9,10,11. Proponiamo una strategia di progettazione sistematica di alto livello che può essere utilizzata per trattare la malattia.

Lo sfruttamento dei sistemi naturali per la produzione di ATP e NADPH consente nuove applicazioni. I liposomi sintetici con ATP sintasi possono stabilire un gradiente protonico e guidare la sintesi di ATP9,12. Studi precedenti hanno anche combinato membrane tilacoidi di spinaci e reti biologiche artificiali per realizzare reazioni anaboliche fotosintetiche a livello microscala13,14. Tuttavia, l’uso di un sistema fotosintetico naturale controllabile e indipendente per migliorare l’anabolismo cellulare non è stato ancora raggiunto. Anche il trapianto tra specie di tessuto biologicamente attivo in vivo deve superare l’eliminazione e il rigetto da parte dell’organismo. Nel corpo umano, a livello cellulare, vari tipi di cellule immunitarie (principalmente macrofagi) sono responsabili dell'eliminazione dei corpi estranei15. A livello subcellulare (organelli), i lisosomi digeriscono e rimuovono i corpi estranei mediante fagocitosi e dissoluzione16. Pertanto, evitare il rifiuto e l’eliminazione di un sistema di fotosintesi naturale nel corpo dei mammiferi per ottenere una strategia di applicazione funzionale tra specie diverse rimane una sfida.