Lo Skp1

Nature Communications volume 14, numero articolo: 1312 (2023) Citare questo articolo

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I parassiti del genere Plasmodium che causano la malaria subiscono molteplici fasi di sviluppo nell'uomo e nelle zanzare ospiti, regolate da varie modificazioni post-traduzionali. Sebbene l'ubiquitinazione da parte delle ligasi E3 multicomponente sia fondamentale per regolare un'ampia gamma di processi cellulari negli eucarioti, si sa poco sul suo ruolo nel Plasmodium. Qui mostriamo che Plasmodium berghei esprime un complesso SKP1/Cullin1/FBXO1 (SCFFBXO1) conservato che mostra un'espressione e una localizzazione strettamente regolate in più fasi di sviluppo. È fondamentale per la divisione cellulare per la segregazione nucleare durante la schizogonia e per la partizione del centrosoma durante la microgametogenesi. È inoltre richiesto per i processi specifici del parassita, inclusa l'uscita dei gameti dall'eritrocita ospite, nonché l'integrità dei complessi apicale e della membrana interna (IMC) nel merozoite e ookinete, due strutture essenziali per la diffusione di questi stadi mobili. Le indagini ubiquitinomiche rivelano un ampio insieme di proteine ​​ubiquitinate in modo dipendente da FBXO1, comprese proteine ​​importanti per l'uscita e l'organizzazione IMC. Dimostriamo inoltre un'interazione tra l'ubiquitinazione FBXO1-dipendente e la fosforilazione tramite la proteina chinasi 1 dipendente dal calcio. Complessivamente mostriamo che il Plasmodium SCFFBXO1 svolge ruoli conservati nella divisione cellulare ed è anche importante per i processi specifici dei parassiti nei mammiferi e nelle zanzare ospiti.

La malaria è causata da parassiti unicellulari del genere Plasmodium, trasmessi dalle zanzare. I sintomi clinici associati alla malaria sono causati dalla replicazione asessuata degli stadi ematici eritrocitari con ondate febbrili derivanti dall'uscita sincronizzata dei merozoiti dagli eritrociti. La formazione del merozoite comporta l'assemblaggio di due strutture interconnesse importanti per l'impalcatura e la motilità cellulare: il complesso della membrana interna (IMC) e il complesso apicale. L'IMC si trova sotto la membrana plasmatica ed è costituito da sacche di membrana appiattite chiamate alveoli1. Durante la formazione del merozoite, l'IMC funziona come un importante compartimento dell'impalcatura dopo i cicli di divisione nucleare2. Nei merozoiti maturi, funge anche da ancoraggio per l'apparato motorio dell'actomiosina, necessario per la motilità e l'invasione della cellula ospite. Il lembo citoplasmatico dell'IMC è associato a una rete citoscheletrica simile a un filamento intermedio e a microtubuli subpellicolari, che conferiscono resistenza meccanica al merozoite. Il complesso apicale comprende organelli secretori specializzati che rilasciano fattori necessari per l'uscita, la motilità e l'invasione3 nonché l'anello polare apicale (APR) da cui emanano i microtubuli subpellicolari. Sopra l'APR si trova il complesso conoide che è anche fondamentale per la motilità e l'invasione delle cellule ospiti4.

La trasmissione dei parassiti alle zanzare si basa su gametociti macro (femminili) e micro (maschili) che si differenziano all'interno degli eritrociti. Dopo la maturazione, i gametociti diventano quiescenti, in attesa di essere assorbiti durante l'alimentazione con sangue di zanzara per riprendere il loro sviluppo5. I gametociti riprendono il loro sviluppo in risposta a stimoli ambientali, tra cui una piccola molecola di zanzara, l'acido xanturenico (XA), un aumento del pH extracellulare e un concomitante calo della temperatura6. L'uscita dei gameti dall'eritrocito ospite avviene entro quindici minuti dall'attivazione del gametocita. Durante questo periodo, il microgametocita completa tre cicli di replicazione del genoma e mitosi chiusa all'interno di un singolo nucleo e assembla otto assonemi che portano alla formazione di otto microgameti flagellati in un processo chiamato esflagellazione. Dopo l'attivazione di mRNA traduzionalmente repressi, i macrogameti sono disponibili per la fecondazione per colonizzare l'intestino medio della zanzara7. Entro 16 ore dalla fecondazione, gli zigoti si differenziano in ookineti mobili, che colonizzano il monostrato epiteliale dell'intestino medio della zanzara. Ogni ookinete si trasforma in un'oocisti che subisce sporogonia. Alla fine, migliaia di sporozoiti vengono rilasciati da ciascuna cisti e raggiungono le ghiandole salivari della zanzara. Una volta rilasciati in un altro essere umano, i parassiti si replicano prima nel fegato prima di rientrare nel flusso sanguigno.