Gli invadopodia consentono l’invasione cooperativa e la metastasi delle cellule del cancro al seno

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 758 (2022) Citare questo articolo

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Le cellule tumorali invasive e non invasive possono invadere insieme durante l'invasione cooperativa. Tuttavia non sono noti gli eventi che portano a ciò, il ruolo della transizione epiteliale-mesenchimale e le conseguenze che questa può avere sulle metastasi. In questo studio, dimostriamo che le cellule isogene del cancro al seno 4T1 e 67NR si separano l'una dall'altra in sferoidi 3D, seguite da un'invasione cooperativa. Mediante microscopia time-lapse, mostriamo che le cellule invasive 4T1 si muovono in modo più persistente rispetto alle 67NR non invasive, smistando e accumulando all'interfaccia sferoide-matrice, un processo dipendente dalle aderenze cellula-matrice e indipendente dalla cellula-cellula E-caderina aderenze. L'eliminazione dell'invadopodia nelle cellule 4T1 blocca l'invasione, dimostrando che il requisito dell'invadopodia è limitato alle cellule leader. È importante sottolineare che dimostriamo che le cellule con e senza invadopodia possono anche impegnarsi in metastasi cooperative in modelli murini preclinici. Complessivamente, i nostri risultati suggeriscono che un piccolo numero di cellule con invadopodia può guidare la metastasi di cluster cellulari eterogenei.

Oltre il 90% dei malati di cancro muore a causa di complicazioni derivanti dalle metastasi, ovvero dal processo di disseminazione, risemina e crescita delle cellule tumorali negli organi secondari1,2. Nel cancro al seno, lavori recenti hanno dimostrato che le metastasi derivano principalmente da seminazioni policlonali3,4. Queste metastasi policlonali si sviluppano dalla disseminazione collettiva di cluster cellulari, in contrapposizione al successivo accumulo di più singoli cloni. Insieme alla crescente letteratura sull'eterogeneità fenotipica all'interno dei tumori primari5, queste osservazioni suggeriscono che la cooperatività tra cloni di cellule tumorali può facilitare la metastasi.

Nel cancro al seno, la cascata metastatica inizia quando le cellule tumorali acquisiscono proprietà invasive, che includono l’integrazione della motilità e la capacità di degradare la matrice extracellulare (ECM)2. Sia l'invasione che la motilità sono comunemente associate all'attivazione del programma di transizione epiteliale-mesenchimale (EMT)6. Durante l'EMT, le cellule epiteliali perdono gradualmente i contatti cellula-cellula, rafforzano progressivamente le loro adesioni alla ECM e aumentano la loro contrattilità, diventando mobili. Contemporaneamente all'EMT, le cellule tumorali possono anche acquisire la capacità di degradare localmente l'ECM utilizzando l'invadopodia7,8,9,10. Gli invadopodi sono sporgenze di membrana arricchite in metalloproteinasi della matrice (MMP) che conferiscono alle cellule tumorali un'elevata attività proteolitica11,12 e, soprattutto, un elevato potenziale metastatico13,14. Poiché il programma EMT non è un interruttore binario, né unidirezionale, e poiché esistono più percorsi EMT, traiettorie EMT distinte possono portare a cloni tumorali con diversi livelli di invasività15.

Recenti lavori 3D in vitro sul cancro al seno hanno dimostrato che i filamenti collettivi invasivi sono composti da cellule tumorali che differiscono in molteplici tratti invasivi3,16,17,18,19,20. Ad esempio, rispetto alle cellule follower, le cellule leader mostrano una maggiore contrattilità19, adesione cellula-ECM3,16, rimodellamento20 dell'ECM e capacità di degradazione dell'ECM18,19. Di conseguenza, le cellule leader possono consentire l’invasione di cellule follower altrimenti non invasive, un fenomeno chiamato invasione cooperativa21. Il nostro recente lavoro ha dimostrato che le cellule leader risiedono in gran parte nella fase G1 del ciclo cellulare, la fase del ciclo cellulare durante la quale la degradazione dell'ECM mediata da invadopodia è la più alta22. Questi dati suggeriscono che durante l'invasione collettiva, le cellule leader possono preferenzialmente assemblare gli invadopodi. Sebbene la rottura dell'ECM sia chiaramente necessaria per l'invasione collettiva, il ruolo della degradazione dell'ECM mediata dall'invadopodia nelle cellule leader rispetto a quelle follower non è chiaro. Fino ad oggi, nessuno degli studi ha dettagliato la riorganizzazione spaziale che potrebbe precedere l’invasione cooperativa. Inoltre, poiché tutti gli studi precedenti hanno indagato sull’invasione cooperativa nelle culture 3D, la cooperazione durante la disseminazione e la metastasi non è stata ancora esplorata.